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中科院昆明動(dòng)物所趙旭東研究組等揭示卵巢癌發(fā)病機制
時(shí)間:2017/8/9 14:40:21

2017年7月7日,國際著(zhù)名腫瘤學(xué)雜志《Cancer Research》上在線(xiàn)發(fā)表了中國科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所腫瘤干細胞生物學(xué)學(xué)科組趙旭東研究員與四川大學(xué)鄒方東教授研究組合作的一篇研究論文,研究發(fā)現HUWE1通過(guò)泛素化降解H1.3維持卵巢癌的發(fā)生發(fā)展,揭示HUWE1功能調節極有可能是藥物治療的潛在靶標,為卵巢癌的發(fā)病機制和臨床治療提供了新的研究方向。昆明動(dòng)物所、四川大學(xué)聯(lián)培博士研究生楊東、昆明動(dòng)物所博士研究生孫彬及廣州市婦女兒童醫療中心張曉紅為文章共同第一作者,趙旭東研究員和鄒方東教授為文章通訊作者。

卵巢癌是造成女性死亡的第五大腫瘤。由于其發(fā)病位置的隱蔽性,以及缺乏有效的早期檢測指標,導致卵巢癌致死率居于所有婦科腫瘤之首,對女性生命造成嚴重威脅。最新研究數據表明,惡性程度高的卵巢癌病人五年生存率甚至低于30%。然而到目前為止,卵巢癌的發(fā)病機理尚未完全清楚,因此對卵巢癌發(fā)生和發(fā)展的分子機制進(jìn)行更深入的研究極有必要。

泛素介導的蛋白質(zhì)降解對于腫瘤的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要,且HECT E3泛素連接酶越來(lái)越成為腫瘤治療的靶點(diǎn)。HUWE1是一種3’末端含HECT結構域的E3泛素化連接酶,分子量為482kDa。HUWE1通過(guò)調節其底物的穩定性,控制著(zhù)細胞內大量與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的生物學(xué)過(guò)程,例如DNA損傷修復、細胞增殖、凋亡、分化以及細胞內穩態(tài)等。目前關(guān)于HUWE1是抑癌基因還是原癌基因仍存在很大爭議,這可能取決于腫瘤類(lèi)型。據報道在大約70%的卵巢癌中HUWE1表達上調,但具體作用不明。

昆明動(dòng)物所和四川大學(xué)研究人員發(fā)現,HUWE1敲除抑制正常卵巢上皮細胞的惡性轉化,但并不影響細胞存活和凋亡;此外在腫瘤形成后敲除HUWE1,腫瘤生長(cháng)受到明顯抑制。在HUWE1功能缺失的細胞中,組蛋白H1.3表達升高,同時(shí)H19表達受到抑制。在細胞中沉默H19可模擬HUWE1敲除出現的表型,若同時(shí)敲降組蛋白H1.3能夠在一定程度上援救H19的表達以及HUWE1敲除出現的表型。在人卵巢癌細胞中誘導敲降HUWE1,能夠重復在小鼠實(shí)驗中得到的結論。在機制上,研究人員發(fā)現HUWE1可結合并且泛素化組蛋白H1.3,并導致H1.3被蛋白酶體降解。這些結果證明了HUWE1是維持卵巢癌發(fā)生和發(fā)展必需的。

原文鏈接:

Huwe1 sustains normal ovarian epithelial cell transformation and tumor growth through the histone H1.3-H19 cascade

原文摘要:

Ubiquitination-directed protein degradation is important in many cancers for tumor initiation and maintenance, and E3 ligases containing HECT domains are emerging as new therapeutic targets. In contrast to many other E3 ligases, the role of HUWE1 in ovarian cancer where HUWE1 is dysregulated has been unclear. Here we report that genetic deletion of Huwe1 in the mouse inhibits transformation of ovary surface epithelium cells without significantly affecting cell survival and apoptosis, and that Huwe1 deletion after tumors have been initiated inhibits tumor growth. In Huwe1-deficient cells, expression of histone H1.3 increased, inhibiting the expression of noncoding RNA H19. H19 silencing phenocopied the effects of Huwe1 deficiency, whereas H1.3 silencing partially rescued the expression of H19 and the Huwe1 null phenotype. Inducible silencing of HUWE1 in human ovarian cancer cells produced a similar phenotype. Mechanistically, HUWE1 bound and ubiquitinated H1.3, which was consequently marked for destruction by proteasomes. Our results establish that HUWE1 plays an essential role in promoting ovarian cancer.

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